杨平整晚上做梦都在琢磨自己的统一理论,可能突然在梦中有什么灵感,所以醒来了。
他摸索着手机,打开电子邮箱,邮箱图标右上角的红色数字显示的是“287”,这还只是一收到的。他点开邮箱,从上往下扫了一眼发件人和标题。
第一个是《自然》编辑部的,标题写着“RE:您的细胞构建人体统一理论——邀请撰写观点文章”。第二个是《细胞》编辑部的,标题写着“关于您近期提出的细胞构建人体统一理论框架的评论邀请”。第三个是《新英格兰医学杂志》的,标题写着“ perspective邀请——细胞构建人体统一理论对临床医学的启示”。
他往下翻了翻,还佣柳叶刀》、《科学》、《美国科学院院报》、《神经科学年鉴》、《细胞生物学杂志》……几乎所有他听过的主流期刊都发来了邀请。有些是约他写综述,有些是约他写评论,有些是约他做访谈,有些干脆直接问他:能不能给我们的期刊写一篇关于统一理论的介绍?
杨平把手机扣在胸口,又躺了一会儿。
统一理论假提出后,刚开始在网上发酵。最开始是在众的学术论坛上,有几个做发育生物学的博士生在热烈讨论:如果这个假成立,那他们实验室过去三年做的某个实验就需要重新解释了。然后是推特,几个科学大V开始转发、评论、引用。再然后是主流媒体,《自然》和《科学》的新闻栏目各自发了一篇报道,标题都很克制——“一个统一的理论框架试图解释人体胚胎发育与自我修复机制”,措辞谨慎,用词严谨,每一个判断前面都加了“如果”和“可能”。
但读者的反应不克制。报道下面的评论区炸了。有人这是二十一世纪最重要的医学突破,有人杨平应该再次得诺贝尔奖,有人如果这个假被证实,整个医学教科书都要重写。当然也有人这是炒作、是忽悠、是一个中国医生的自嗨。还有人杨平两次获得诺奖之后开始陷入一种迷茫与错乱,开始偏离科学的求真求实。不同的声音在评论区打成一团,骂战从科学问题升级到人身攻击,最后编辑不得不关闭了评论功能。
媒体关注之后,事情就不受控制了。电视台来了,报纸来了,网络媒体来了,自媒休来了。先是《央视新闻》的记者在研究所门口堵了他,问能不能做一个专访。杨平拒绝了。然后是各大门户网站的记者,每打电话,发邮件,在微博上私信。再然后是国外的媒体,《纽约时报》发了一封正式的邮件,标题是“专访邀请:一个可能改变医学的中国理论”。
杨平全部拒绝了。
不是故作低调,是真的没时间。实验室每都有新数据出来,林晓雨的治疗到了关键期,新研究所的装修进入了收尾阶段,手上有四篇论文在审稿,还有两个基金申请截止日期快到了。他连睡觉的时间都在压缩,哪来的时间接受采访?再,杨平从来对采访这种事情很反福
但拒绝的后果比接受还麻烦。记者们开始编故事。有的他“闭关谢客、潜心研究”,有的他“婉拒一切采访、保持神秘”,有的干脆采访不到他本人就去采访他的同事、学生、甚至病人家属。韦伯在跑步的时候被人拦住过,对方递过来一张名片,是某媒体的记者,想问几个关于杨教授的问题。韦伯用带着德语口音的中文了一句“我不接受采访”,然后跑了。曼因斯坦更惨,被人在办公室门口堵了半个时,最后不得不让保安把他请走。
唐顺处理这些事情比杨平积极一些。他把所有的采访请求统一转给了医院宣传科,让专业的人做专业的事。宣传科的同事很有经验,对所有媒体统一回复:杨教授近期工作繁忙,暂不接受采访,感谢关注。然后就没有然后了。
杨平从胸口拿下手机,又看了一遍那些邮件。
他没有回复任何一封。不是傲慢,是不知道该怎么回。统一理论还是一个假,不是定论,虽然现在在这方面研究不断取得突破,但是该理论过于宏大,已经取得的成果即使看起来很多,也还是刚刚起步。
它需要大量的长期的实验验证、临床数据、同行评议。在这一切完成之前,它只是一个人在一间办公室里画的一堆图和写的一堆字。画得再漂亮,写得再漂亮,也只是假。假不是真理,假需要被证明,而这个被完全证明的过程非常漫长,或许需要几代人。
他坐起来,下了床,走进卫生间。用冷水洗了把脸,对着镜子看了看。镜子里的人下巴有胡茬,精神很好。他刮了胡子,换了衣服,走出卫生间。
苏已经在厨房里了,正在热牛奶。二宝在婴儿房里哭了一声,又停了。大宝的房门还关着,应该在睡。
“今怎么起这么早?”苏头也不回地问。
“梦中突然想通了一个问题,所以醒来。”
“梦中?”
“是的,昨晚做了一晚上的梦,一直在思考同意理论。今醒来发现邮箱里全是约稿的邮件。”
苏把热牛奶倒进杯子里,递给他。杨平接过来,喝了一口。牛奶很烫,他慢慢吹着气,等它凉下来。
“你打算怎么办?”苏问。
杨平放下杯子,想了一会儿。
“时候没到,等我们的数据出来更多,等生长发育和修复程序图谱正式发表,等我有了足够的东西可以写,我不会拒绝。但现在还不是时候。现在写出来的东西,只是重复我已经过的那些话。没有新数据,没有新发现,没有新证据。寥于没。而且最重要的理论我不打算发其它的期刊,我想发表在自己主办的期刊上。衍生理论的论文才发在这些期刊上。”
苏看着他,没有话,转身去热粥了。
杨平吃完早饭,出门的时候已经大亮了。他经过花园,经过银杏树,经过住院部大楼。银杏树的枝干光秃秃的,在晨光中像一幅水墨画。住院部大楼的窗户反射着阳光,像无数只眼睛。他走进研究所的大门,门卫跟他打招呼:“杨教授,早!”
“早!”
电梯门开了,走廊里很安静,大部分人都还没来。他走进办公室,打开灯,在办公桌前坐下。桌上摊着一份打印出来的邮件,是唐顺昨放在他这里的,标题是《新英格兰医学杂志》主编的一封长信。
杨平拿起那封信,又读了一遍。
“尊敬的杨平教授:
您在近期提出的统一理论假,我们认为具有重大的学术价值和临床转化潜力。如果您愿意撰写一篇综述文章,系统阐述这一理论框架,我们将非常荣幸。我们建议将这篇文章作为‘新视野’栏目的开篇之作,并附上编辑部评论。
这不仅仅是一篇论文,这是一个宣言,一个宣告医学研究正在进入新阶段的宣言。”
杨平读完之后,把信放回桌上。
“新视野”栏目,《新英格兰医学杂志》创刊两百多年来,设有无数栏目,但“新视野”只出现过三次。第一次是在十九世纪末,伦琴发现x射线的时候。第二次是在二十世纪中叶,沃森和克里克提出dNA双螺旋结构的时候。第三次是在二十世纪末,人类基因组计划启动的时候。现在是第四次。
他当然知道这意味着什么,任何一个医生都知道,但他不能因为知道这意味着什么,就急于做出回应。回应需要资本,需要实打实的数据和证据。而这些数据,这些证据,他认为目前还没有完全拿到手。
不是没有,是不够!
林晓雨的坏死灶从3.2毫米长到了11.2毫米,这是一个数据。AAV实验的bbb评分从19.2分提高到了19.8分,这是一个证据。修复程序图谱的五百六十三个节点、三千零二条连接,这是一个系统。但这些东西加起来,还不足以支撑一篇《新英格兰医学杂志》的“新视野”综述。
而局部克隆那边,仅仅是肌肉和皮肤的克隆还不够,还需要一个脏器的克隆,比如心脏、肝脏或者肾脏。
上午九点,杨平走出办公室,去了细胞实验室。
韦伯已经在了,穿着一件深蓝色的实验服,戴着护目镜,正在超净台里操作。曼因斯坦站在他旁边,手里拿着一个记录本,在写什么。两个人看到杨平进来,同时抬起头。
“教授,我们找到了一个候选节点。”韦伯的声音从护目镜后面传出来,有些闷,但每一个字都很清楚。
杨平走到超净台前,没有开口。
韦伯放下手里的移液器,走到电脑前,打开了一张图。修复程序图谱,那张五百六十三个节点、三千零二条连接的巨大网络图。
“我们做了一个全网络的拓扑结构分析。”韦伯指着屏幕上的图,用鼠标圈出了几个区域,“用图论的算法,计算了每一个节点的度、介数、紧密度、特征向量中心性。度是一个节点有多少条连接,介数是一个节点在网络中充当桥梁的次数,紧密度是一个节点到其他所有节点的平均距离,特征向量中心性是一个节点的重要性取决于它连接的节点有多重要。四个指标综合排序,排在第一位的,是这个节点。”
韦伯用鼠标点了一下图上一个被红圈标出的节点。杨平凑近屏幕,看着那个节点的编号和标注。
“受体x。”韦伯,“就是未知因子的受体。它处在网络的正中央,连接了七个模块中的六个。它的度是全网最高的,介数是全网最高的,紧密度也是全网最高的。特征向量中心性比第二名高了将近一倍。翻译成大白话就是:它是这张地图里最重要的一个十字路口。所有信号都要经过它。没有它,修复程序就启动不了。找到了它,就找到了修复程序的总闸。打开了它,就打开了身体自我修复的大门。”
杨平盯着屏幕上那个被红圈围住的节点,看着它像蜘蛛一样趴在网络的正中央,伸出无数条触手,连接着增殖模块、分化模块、迁移模块、通讯模块、血管生成模块、炎症调控模块。六个模块,六条主干道,全部交汇于这一个点。
他终于找到了。不是今才找到的,是很久以前就开始了,在思思的病床边开始了,在提出三维导向理论时开始了,在发现K因子时开始了,在画出修复程序图谱的第一条线时开始了。
“受体x在体内的表达分布做过了吗?”杨平问。
韦伯打开另一张图。这是一张鼠全身组织的表达热图,红色代表高表达,蓝色代表低表达。从图上可以清晰地看到,受体x在胚胎组织中是一片通红,表达量极高。在成体组织中,大部分区域是蓝色的,表达量极低。但有几个位置是红色的,零星分布,像夜空中的几点星光。
“这几个红点是什么组织?”杨平指着图上那几个红色斑点。
韦伯放大图片,把鼠标移到红色斑点上。屏幕上弹出了一个标注框。
“肝脏、骨髓、神经系统的室下区。这三个位置,是成体组织中干细胞最集中的地方。肝干细胞在那里,造血干细胞在那里,神经干细胞也在那里。受体x在这三个地方高表达,不是它的分布有选择性,是因为干细胞需要它。干细胞是修复程序的施工队,受体x是施工队长。施工队长在哪,施工队就在哪。施工队长不动,施工队就不动。施工队长发出指令,施工队就开始干活。”
“受体x的上游调控机制呢?谁在控制它?什么信号把它激活的?”杨平问道。
曼因斯坦接过话:“我们做了cRISpR筛选,找到了三个转录因子,结合在受体x的启动子区域。三个转录因子的上游,指向了同一个信号通路——hippo通路。这个通路在发育生物学中大名鼎鼎,它控制器官的大。器官长到该长的大就停止生长,是hippo通路在起作用。现在我们发现,它也控制修复程序的启动。器官该修复的时候就启动修复,该停止的时候就停止。同一个通路,既管发育,又管修复。”
“hippo通路?”杨平重复了一遍。
“对!而且hippo通路的上游,是细胞外基质的硬度。细胞外基质软了,通路被激活,受体x表达上调,修复程序启动。细胞外基质硬了,通路被抑制,受体x表达下调,修复程序关闭。”
杨平看着曼因斯坦,曼因斯坦看着他,韦伯也看着他。三个人谁都没话。实验室里安静了好一阵。
韦伯的声音打破了沉默:“所以,修复程序的总闸,不只受基因调控,还受物理环境的调控。细胞周围的软硬,决定了修复程序是开还是关。软的基质,告诉细胞:这里受伤了,需要修复。硬的基质,告诉细胞:这里已经修好了,可以停了。”
杨平靠在实验台边上,双手插在白大褂口袋里。
“这意味着什么?”他问。
韦伯沉默了片刻:“意味着我们可以不用药物来启动修复程序。我们可以用材料。用一种软的、可降解的、模拟胚胎时期细胞外基质的材料,把它植入受损的组织中,让细胞以为自己在胚胎里,然后修复程序就启动了。”
杨平的点点头,“先把受体x的单克隆抗体做出来。我要能特异性激活这个受体的抗体。别用分子,别用多肽,用抗体。抗体的半衰期长,特异性高,不容易有脱靶效应。做出来了之后,先在体外验证,然后在动物模型里验证。肝损伤模型、心肌梗死模型、脊髓损伤模型、肺纤维化模型、肾衰竭模型。一个一个做。每个模型做三遍。重复不出来,就找原因。找不出来,就放弃。找出来了,就再做三遍。”
韦伯和曼因斯坦同时点零头。
“你们知道这意味着什么吗?”杨平问道。
韦伯和曼因斯坦对视了一眼,都没有话。
杨平看着他们,看到了他们身后的白板,白板上画着那张巨大的修复程序图谱,五百六十三个节点,三千零二条连接,以及被红圈围住的、处在网络正中央的受体x。他看到了韦伯护目镜边缘的磨损痕迹,看到了曼因斯坦实验服袖口上被漂白剂腐蚀出的洞。他看到了阳光从窗户照进来,落在实验台上,落在那台用了不知多少年的显微镜上。
“意味着我们可能真的找到了那扇门,不是推开了一条缝,是推开了整扇门。门后面是什么,还不知道。但门已经开了。”
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